相對于分批催化反應,連續流中的不對稱催化反應具有更多的優勢，例如提高產物的選擇性和產率，快速進行條件的篩選，易于自動化控制連續流反應，提供均相反應催化劑潛在長期應用的研發途徑。在微反應器中進行的均相不對稱催化已在快速篩選催化劑、集成在線分析、研究不穩定中間體的多步轉化機理以及降低催化劑負載或提高均相催化劑回收方面均有成功案例。
間歇設(she)備上的氰化反應具危險性(xing)，需要對反應(ying)(ying)的(de)(de)參數進行(xing)嚴格的(de)(de)控制。連(lian)續(xu)流技術(shu)提供(gong)了一種(zhong)較好的(de)(de)控制反應(ying)(ying)參數，降低風險系數的(de)(de)方法(fa)。Vieira[1]開發了規模化生產瑞德西韋藥物中(zhong)間體的(de)(de)連(lian)續(xu)氰化工藝系統,反應(ying)(ying)示意(yi)圖見圖 1( a)。 圖 1 微反(fan)應系統(tong)中(zhong)不對稱催(cui)化(hua)反(fan)應示(shi)意圖
該中間(jian)(jian)體的間(jian)(jian)歇制備工(gong)藝(yi)是將化合物在二氯(lv)甲烷(wan)(DCM)中與三氟乙酸(suan)( TFA)、三(san)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)甲(jia)(jia)(jia)硅烷(wan)(wan)基(ji)三(san)氟(fu)甲(jia)(jia)(jia)磺酸酯(zhi)( TMSOTf) 和三(san)甲(jia)(jia)(jia)基(ji)甲(jia)(jia)(jia)硅烷(wan)(wan)基(ji)氰化(hua)物(wu) (TMSCN)混合進行氰化反應,為了獲得良好的非對映選擇性，反應需要控制在較低溫度。 Vieira 設計和制造了處理效率達 2kg / h 的不銹鋼連續流反應器(圖 2( a))。
圖(tu) 2 不對(dui)稱催化反(fan)應(ying)(ying)微反(fan)應(ying)(ying)器
連續流系統將氰化反應溫度保持在-30℃，使間歇制備的產率 71%、純度 99. 2%提高至產率 78%、純度 99. 9%。 使用連續流系統，不同生產規模的反應選擇性穩定為 94%，解決了間歇反應器中反應物隨反應時間增加對非對映選擇性和產率產生的負面影響,實現了減少反應體積、提高溫度控制和混合效率情況下的規模化安全生產。
Wang [2]使用 250 μL 連續流微反應芯片(圖 (b)),對雙噁唑啉-金屬配合物催化 β-酮酸酯的不對稱氟化反應展開研究，篩選出連續流條件下較優的配體與路易斯酸組合、反應溫度和溶劑,并且對該催化體系的催化劑負載量和停留時間進行研究,反應示意圖見圖 5(b)。β-酮酸酯氟化產物獲得了優異的收率和對映選擇性,反應時間為 0. 5 ~20 min,在催化劑(Cu(OTf)2 / IIIc)用量為 1 mol%的情況下,得到了 99%高收率和優異的對映體選擇性的產物,ee 值可達 98%。
最后以 β-酮酸酯氟化產物的制備方法為基準，介紹了該反應所需配體、底物的合成通式,并且列舉了相關的表征數據，證明了連續流系統的底物普適性,適用于多種類型和種類的 β-酮酸酯化合物。
目前,在連續流系統中進行的不對稱催化轉化研究尚處于起步階段,所提出的方法大多適用于特定的底物，且少有規模化的生產。因此,開發廣泛應用的連續流微反應器和高性能的催化劑具有重要意義，尤其是有效解決催化劑失活等問題。利用微反應技術,提高轉化效率，減少反應時間和催化劑數量,將為不對稱催化反應的大規模工程應用開辟途徑。[3]
參考文獻
[1]Vieira T, Stevens A,Chtchemelinine A, et al. Development of a large-scale cyanation process using continuous flow chemistry en route to the synthesis of remdesivir [J]. Org Process Res Dev,2020,24(10):2113-2121.
[2]Wang Y,Jiang Z,Chu M,et al. Asymmetric copper-catalyzed fluorination of cyclic β-keto esters in a continuousflow microreactor [ J]. Org Bio Chem, 2020, 18 ( 26): 4927-4931.
[3]王夢迪 ,羅 瑾(jin) ,吳 巍 ,于海斌 微(wei)反(fan)應(ying)技術在均(jun)相反(fan)應(ying)中(zhong)的應(ying)用 化(hua)學研究與應(ying)用 Vol. 35,No. 4 Apr. ,2023
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